1. 背景
1.1腦脊液
腦脊液是存在于腦室及蛛網膜下腔的一種無色透明的液體，由側腦室內脈絡叢產生。其主要生理功能有以下三個方面：①支持與保護中樞神經系統。②維持神經系統內環境穩定。③調節顱內壓。
1.2腦脊液循環
左、右側腦室脈絡叢產生的腦脊液→經室間孔→第三腦室；與第三腦室脈絡叢產生的腦脊液一起→經中腦水管→第四腦室；再匯入第四腦室脈絡叢產生的腦脊液→經第四腦室的正中孔、外側孔→蛛網膜下隙→蛛網膜粒→上矢狀竇→竇匯→左右橫竇→左右乙狀竇→頸內靜脈。
腦脊液循環圖
1.3人工腦脊液的研究進展
當腦、脊髓手術時，腦脊液會大量丟失，特別是手術部位沖洗的時候。通常用于替代腦脊液進行沖洗的溶液有：①0.9%氯化鈉溶液；②乳酸林格氏液；③人工腦脊液。
1974年，人工腦脊液首次應用到中樞神經系統。
1996年后FDA才有人工腦脊液產品獲批上市銷售，之后日本也有相關產品獲批上市銷售。
2. 腦脊液產品的安全性評價研究關注點
根據國內藥物研發相關原則，人工腦脊液若想開發為產品進入臨床研究并上市銷售，局部刺激性是其必須要進行的安全性評價試驗之一。
2.1刺激性模型的選擇
因人工腦脊液應用的組織相對特殊，在機體內它僅與腦、脊髓以及該密閉系統的黏膜組織接觸。為此，在進行人工腦脊液刺激性評價時應該選用正常機體內腦脊液產生及運行路線中可觸及的組織進行評價，即按照生理狀態下腦脊液的生成和循環途徑，從側腦室將藥液灌入，然后從延髓池將腦脊液回收。這樣才能更客觀、科學的評價其刺激性。
3. 側腦室-延髓池模型的建立及應用
3.1 模型建立
試驗流程圖
萊恩醫藥團隊已熟練掌握該側腦室-延髓池模型的建立方法，并已利用該模型開展了若干個人工腦脊液的非臨床評價研究。
3.2 應用案例
腦脊髓手術用洗凈灌流液擬用于穿顱、開顱手術時的沖洗、脊髓疾病手術時的沖洗及神經內視鏡手術時的灌流。采用SD大鼠建立側腦室-延髓池模型，連續灌注給藥24h，灌流后分別收集0-6h、6-24h腦脊液，并進行Na
+、K
+、Cl
-、Ca
2+、P含量測定。灌流結束后2h、6h、24h、14天分批剖殺部分動物，剖取全腦、脊髓，進行肉眼和組織學觀察，同時設置參比制劑組進行比較。
試驗結果顯示，腦脊髓手術用洗凈灌流液在相當于正常大鼠一天內腦脊液生成量的4.4倍、17.6倍下，連續灌注24h，對SD大鼠腦、脊髓組織未見明顯的刺激性。與等劑量（17.6倍）的腦脊髓手術用洗凈灌流液（參比制劑）相比，腦脊髓手術用洗凈灌流液連續灌注24h后對SD大鼠的影響相近，未見明顯差別。
結語
側腦室-延髓池模型死亡動物的主要組織學表現為“腦室擴張”，原因可能為灌注輸入-回流通路不通暢導致液體在腦室內潴留，從而引起腦室內壓升高，因此在造模過程中可采用影像學或其他手段來定位指引輸入、輸出探針的植入，減少操作原因引起的動物死亡。
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